Antidiabétiques: développements prometteurs

Avec l’introduction de nouveaux médicaments et de nouvelles technologies, le traitement du diabète de type 1 (DT1) et du diabète de type 2 (DT2) a connu des changements fondamentaux au cours de ces dernières années.

Le soutien d’une insulinothérapie intensifiée par des capteurs de glucose sous-cutanés pour la mesure du glucose en continu (CGM) ou la combinaison de ceux-ci avec des pompes à insuline et des algorithmes dans des systèmes de pompe à insuline en boucle fermée hybrides (insulinothérapie automatisée, AID) représentent une grande avancée pour les personnes atteintes de DT1. Plusieurs études menées chez des enfants, des adultes et, plus récemment, des femmes enceintes, montrent une amélioration du contrôle métabolique et de la satisfaction vis-à-vis du traitement chez les utilisateurs de systèmes AID par rapport à une insulinothérapie intensifiée conventionnelle, avec ou sans CGM [1–4]. L’analyse détaillée des profils CGM permet d’adapter l’insulinothérapie de manière ciblée. Les données CGM (appelées AGP – advanced glucose profiles) sont également utilisées pour évaluer l’équilibre métabolique. Dans ce contexte, les données suivantes sont prises en considération de manière équivalente [5]:

Dans le domaine de l’insuline, les analogues de l’insuline sont recommandés comme traitement standard du DT1. Leurs propriétés de résorption sous-cutanée modifiées permettent une résorption accélérée (analogues de l’insuline à action courte et ultracourte) ou retardée et surtout plus stable (analogues de l’insuline basale) à partir de l’hypoderme. En outre, un analogue de l’insuline de base à action prolongée, à administrer une fois par semaine seulement, a été récemment introduit (Icodec). Son rôle reste toutefois à clarifier [6]. Des insulines dites «intelligentes», qui sont administrées par voie sous-cutanée et agissent automatiquement en fonction du taux de glucose dans le sang, sont en cours de développement, mais ne sont pas encore utilisables au quotidien [7].

Une nouvelle classification basée sur le phénotype tient compte du fait que le DT1 et le DT2 sont des pathologies hétérogènes. Elle prend en compte l’âge au moment du diagnostic, les anticorps anti-GAD, le HbA1c, l’IMC et l’évaluation de la fonction des cellules bêta et de la résistance à l’insuline selon le modèle HOMA. Cette nouvelle classification distingue cinq clusters: le diabète auto-immun, le diabète sévère avec carence en insuline, le diabète très insulinorésistant, le diabète léger lié à l’obésité et le diabète léger lié à l’âge. Ces clusters présentent un profil de complications (p. ex. rétinopathie, néphropathie) et un risque de progression du diabète différents, et des traitements axés sur les phénotypes respectifs sont discutés dans le sens d’une médecine «personnalisée». Ceux-ci n’ont toutefois pas encore trouvé leur place dans les guidelines actuelles [8, 9].

Même si l’on accorde beaucoup plus d’attention aux nouveaux médicaments et aux nouvelles technologies, l’importance de la thérapie par le mode de vie comme base du traitement du DT2 est indiscutable [10]. Des données récentes provenant de Grande-Bretagne montrent qu’une intervention intensive sur le mode de vie, permettant une réduction de poids de plus de 10 à 15%, permet d’obtenir une rémission du diabète chez près de 30% des personnes présentant un DT2 de longue date. Cette approche comprenait notamment une forte restriction calorique pendant douze semaines (environ 900 kcal/j), une phase de maintien de neuf mois ainsi que vingt entretiens, en partie à distance, avec des thérapeutes [11]. Cela souligne également l’impact de l’obésité en tant qu’élément pathophysiologique essentiel du DT2 [12].

Dans le domaine des antidiabétiques oraux, la metformine, utilisée depuis près de 70 ans, reste le traitement de base et standard en raison de son effet hypoglycémiant très puissant, de son faible risque d’hypoglycémie, de son effet neutre sur le poids et de son faible coût [13, 14]. Il est à noter que son mécanisme d’action pléiotropique présumé n’a toujours pas été élucidé [15]. Il vient d’être démontré que la metformine induit la formation d’un métabolite anorexigène – le N-lactoyl-phénylalanine –, dont on ne s’était pas encore préoccupé jusqu’à présent [16, 17]. Les inconvénients possibles du succès de ce médicament sont qu’en raison de sa large utilisation, il est détectable à des concentrations de nanomicrogrammes dans les eaux de surface et l’eau potable, et qu’il est utilisé comme indicateur de l’état de la pollution environnementale par les produits pharmaceutiques [18]. Des effets négatifs sur le système endocrinien et la reproduction des populations de poissons ont par ailleurs été observés [19].

En outre, 25 ans après la première publication, les données de suivi actuelles de l’étude UKPDS confirment qu’un contrôle précoce de la glycémie dès le diagnostic du DT2 permet d’obtenir une réduction du risque à long terme. Cet effet dit «d’héritage» perdure pratiquement toute la vie [20].

Indépendamment de la réalisation de l’objectif d’HbA1c individuel, l’utilisation d’inhibiteurs de SGLT2 et d’analogues du GLP-1 est recommandée pour réduire le risque cardiovasculaire et rénal dans le cadre d’un traitement combiné précoce [13, 14]. Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent de manière significative le risque d’insuffisance cardiaque, la mortalité cardiovasculaire et le risque rénal et doivent être utilisés de manière préférentielle chez les patients présentant un risque accru de ces complications [21, 22]. Les analogues du GLP-1, et plus encore le tirzépatide, nouvel agoniste du GLP-1 et du GIP, ont un effet hypoglycémiant très puissant et amélioré par rapport à tous les autres médicaments, y compris l’insuline de base (réduction de l’HbA1c jusqu’à 2%, HbA1c 7% chez jusqu’à 80% des personnes traitées), et favorisent la perte de poids (réduction de poids >10% chez 57% des personnes traitées avec le tirzépatide et 24% avec le semaglutide dans une étude comparative directe) [23, 24]. De même, les analogues du GLP-1 réduisent la mortalité cardiovasculaire et les complications liées à l’athérosclérose, notamment le risque d’accident vasculaire cérébral [25,26]. Les effets cardiorénaux favorables des deux groupes de substances sont indépendants les uns des autres et peuvent également être démontrés dans le cadre d’un traitement combiné, de sorte que l’association metformine, inhibiteur de SGLT2 et analogue du GLP-1 représente la combinaison thérapeutique idéale pour de nombreuses personnes atteintes de DT2 en termes de contrôle de la glycémie et du poids ainsi que de réduction des risques. Cependant, elle n’est toujours pas remboursée en Suisse (8/2024) pour des raisons incompréhensibles du point de vue médical [27].

A cela s’ajoute la pénurie plus ou moins persistante d’analogues du GLP-1, en particulier le sémaglutide, compte tenu de la forte demande. Il convient de renoncer à la prescription «off-label» de ces thérapies afin de ne pas mettre en péril le traitement des personnes atteintes de DT2 [28]. En raison des effets bénéfiques démontrés sur d’autres complications liées au diabète ou à l’obésité, telles que la stéatose hépatique métabolique, l’apnée obstructive du sommeil, la maladie rénale chronique, l’insuffisance cardiaque et les effets postulés, p. ex. sur la fibrillation auriculaire, les troubles de la dépendance et de l’anxiété et la maladie de Parkinson, la demande et l’importance ne cesseront d’augmenter [29–36]. Autre effet: les deux leaders du marché dans ce domaine semblent réaliser des bénéfices considérables, et de nombreux nouveaux développements font actuellement l’objet d’études précliniques et cliniques [37, 38].