Antidiabetika: vielversprechende Entwicklungen

Mit der Einführung neuer Medikamente und Technologien haben sowohl die Behandlung des Typ-1-Diabetes (T1DM) als auch des Typ-2-Diabetes (T2DM) in den vergangenen Jahren grundlegende Veränderungen erfahren.

Die Unterstützung einer intensivierten Insulintherapie durch subkutane Glucosesensoren zur kontinuierlichen Blutzuckermessung (CGM) oder die Kombination derselben mit Insulinpumpen und Algorithmen in Hybrid-Closed-Loop-Insulinpumpensystemen (automatisierte Insulintherapie, AID) stellen einen grossen Fortschritt für Menschen mit T1DM dar. Mehrere Studien bei Kindern, Erwachsenen und zuletzt auch bei Frauen in der Schwangerschaft weisen eine verbesserte Stoffwechselkontrolle und Zufriedenheit mit der Behandlung bei Anwendern von AID-Systemen im Vergleich mit einer konventionellen intensivierten Insulintherapie, mit oder ohne CGM, nach [1–4]. Die detaillierte Analyse der CGM-Profile ermöglicht eine gezielte Anpassung der Insulintherapie. Auch zur Beurteilung der Stoffwechseleinstellung werden die CGM-Daten (sog. AGP – advanced glucose profiles) herangezogen. Dabei werden die folgenden Daten gleichwertig berücksichtigt [5]:

Im Bereich der Insuline sind Insulinanaloga beim T1DM als Standardtherapie empfohlen. Deren modifizierte subkutane Resorptionseigenschaften ermöglichen eine beschleunigte (kurz- und ultrakurzwirksame Insulinanaloga) oder eine verzögerte und vor allem stabilere Resorption (Basalinsulinanaloga) aus der Subkutis. Neu wurde zudem ein ultralang wirksames, nur einmal in der Woche zu applizierendes Basisinsulinanalog eingeführt (Icodec), dessen Rolle zu klären bleibt [6]. Sogenannte «smart insulins», die subkutan appliziert und dann aus diesem Depot glucoseabhängig freigesetzt und wirksam werden, befinden sich in Entwicklung, sind aber noch nicht alltagstauglich [7].

Der Tatsache, dass sowohl der T1DM als auch der T2DM heterogene Krankheitsbilder sind, wird mit einer neuen, phänotypisch begründeten Klassifikation Rechnung getragen. Berücksichtigt werden dabei das Alter bei Diagnose, GAD-Ak, HbA1c, BMI und Beurteilung der Betazellfunktion und Insulinresistenz durch das HOMA-Modell. Die neue Klassifikation unterscheidet fünf Cluster: Autoimmundiabetes, ausgeprägter Insulinmangel-DM, schwer insulinresistenter DM, milder Adipositas-assoziierter DM und milder altersassoziierter DM. Diese Cluster sind mit einem unterschiedlichen Komplikationsspektrum (z. B. Retinopathie, Nephropathie) und Risiko für die Diabetesprogression behaftet, und es werden an den jeweiligen Phänotypen orientierte Therapien im Sinne einer «personalisierten» Medizin diskutiert. Diese haben aber noch nicht Eingang in aktuelle Guidelines gefunden [8, 9].

Auch wenn neue Medikamente und Technologien wesentlich mehr Aufmerksamkeit erfahren, ist die Bedeutung der Lifestyle-Therapie als Grundlage der Behandlung des T2DM unbestritten [10]. Aktuelle Daten aus Grossbritannien zeigen, dass durch eine intensive Lifestyle-Intervention, die eine Gewichtsreduktion von mehr als 10 bis 15 Prozent ermöglicht, auch bei Personen mit einem länger bestehenden T2DM bei fast 30 Prozent eine Diabetesremission erreicht werden kann. Die Lifestyle-Intervention beinhaltete unter anderem eine starke Kalorienrestriktion während zwölf Wochen (ca. 900 kcal/d), eine neunmonatige Erhaltungsphase sowie 20, teilweise digitale Therapeutenkontakte [11]. Dies unterstreicht auch die Bedeutung der Adipositas als wesentliches pathophysiologisches Element des T2DM [12].

Im Bereich der oralen Antidiabetika bleibt das seit fast 70 Jahren eingesetzte Metformin aufgrund der sehr potenten blutzuckersenkenden Wirkung, des minimalen assoziierten Hypoglykämierisikos, der Gewichtsneutralität und des günstigen Preises die Basis- und Standardtherapie [13, 14]. Bemerkenswerterweise ist sein mutmasslich pleiotroper Wirkungsmechanismus immer noch nicht geklärt [15]. Gerade eben wurde nachgewiesen, dass durch Metformin die Bildung eines bislang wenig beachteten anorexigenen Metaboliten – N-lactoyl-phenylalanin – induziert wird [16, 17]. Eine mögliche Schattenseite des Erfolges des Medikamentes ist, dass es aufgrund der breiten Anwendung in Nano-Mikrogrammkonzentrationen in Oberflächengewässern und im Trinkwasser nachweisbar ist und als Indikator für die Umweltbelastung mit Pharmazeutika verwendet wird [18]. Negative endokrine und reproduktive Effekte auf Fischpopulationen wurden ebenso bereits beschrieben [19].

Weiter bestätigen 25 Jahre nach der Erstpublikation aktuelle Follow-up-Daten aus der UKPDS-Studie, dass durch eine frühzeitige gute Blutzuckerkontrolle ab Diagnosestellung des T2DM eine langfristige Risikoreduktion erreicht wird. Dieser sogenannte Legacy Effect hält praktisch lebenslang an [20].

Unabhängig vom Erreichen des individuellen HbA1c-Ziels ist der Einsatz von SGLT2-Hemmern und GLP-1-Analoga zur Senkung des kardiovaskulären und des renalen Risikos im Rahmen einer frühzeitigen Kombinationstherapie empfohlen [13, 14]. SGLT2-Hemmer reduzieren das Herzinsuffizienzrisiko, die kardiovaskuläre Mortalität und das renale Risiko signifikant und sollen präferenziell bei Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten Risiko für diese Komplikationen eingesetzt werden [21, 22]. GLP-1-Analoga, und noch mehr der neu zur Verfügung stehende GLP-1 und GIP Co-Agonist Tirzepatide, verfügen gegenüber allen anderen Medikamenten einschliesslich Basisinsulin über eine sehr potente und verbesserte blutzuckersenkende (HbA1c-Senkung bis 2,0 Prozent, HbA1c < 7,0 Prozent bei bis 80 Prozent der Behandelten) und gewichtsreduzierende Wirkung (Gewichtsreduktion > 10 Prozent bei 57 Prozent mit Tirzepatide und 24 Prozent mit Semaglutide in einer direkten Vergleichsstudie) [23,24]. Ebenso reduzieren GLP-1-Analoga die kardiovaskuläre Mortalität und atherosklerotisch bedingte Komplikationen, insbesondere das Schlaganfallrisiko [25, 26]. Die günstigen kardiorenalen Effekte beider Substanzgruppen sind unabhängig voneinander und können auch in einer Kombinationstherapie nachgewiesen werden, sodass die Kombination Metformin, SGLT2-Hemmer und GLP-1-Analog für viele Personen mit T2DM bezüglich Blutzucker- und Gewichtskontrolle sowie Risikoreduktion die ideale Therapiekombination darstellt. Jedoch wird diese in der Schweiz aktuell (8/2024) aus medizinisch nicht nachvollziehbaren Gründen weiterhin nicht vergütet [27].

Hierzu kommt der in Anbetracht der grossen Nachfrage mehr oder weniger anhaltende Versorgungsengpass mit GLP-1-Analoga, insbesondere Semaglutide. Von der Off-Label-Verschreibung der Therapien muss abgesehen werden, um die Behandlung von Personen mit T2DM nicht zu gefährden [28]. Aufgrund der nachweisbaren günstigen Effekte bei weiteren Diabetes- bzw. Adipositas-assoziierten Komplikationen wie der metabolischen Fettlebererkrankung, obstruktiven Schlafapnoe, chronischen Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz und postulierten Wirkungen z. B. beim Vorhofflimmern, Sucht- und Angsterkrankungen und Morbus Parkinson wird die Nachfrage und Bedeutung weiter zunehmen [29–36]. Ein weiterer Effekt: Die Gewinne der beiden Marktleader in diesem Bereich erscheinen enorm, und zahlreiche Neuentwicklungen werden zur Zeit in präklinischen und klinischen Studien erforscht [37, 38].